D'abord très colorée dans la lignée de Matisse et Bonnard, la peinture de Pierre Lesieur se développe au long des années 1950 en surfaces très épurées non-figuratives vers 1960. Il reviendra ensuite à une figuration allusive ou poétique.

A partir des années 1970, Lesieur réalise souvent, dans de très grands formats, des portraits de sa femme, la comédienne Michelle Marquais, mais aussi des nus, debout ou allongés. Autour de ces figures, l'univers des intérieurs de Lesieur se caractérise par la présence lumineuse des objets du quotidien, canapés et coussins (sur lesquels repose le chat Utopia), chaises, fauteuils et guéridons, vitrines et bibliothèques, bouteilles, cruches ou carafes, verres, assiettes, compotiers ou théières, lampes et miroirs. De nombreuses peintures de Lesieur abordent les thèmes d'intérieur et d'atelier.

Plus rarement paysagiste, Lesieur a également peint, dans le souvenir transposé de ses voyages, les maisons du Yémen, les architectures d'Istambul, les buildings de New York, les murs de Tabriz ou les façades de Jaipur.